科研進展
西北高原所首次揭示中藥金屬制劑跨血腦屏障遞藥機制
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病已經(jīng)成為越來越嚴重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。目前全球有超過10億人受到精神類疾病的困擾，如癲癇、帕金森綜合征、抑郁、焦慮等精神類疾病。然而，CNS疾病治療臨床進展緩慢的主要原因是血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）限制了藥物，尤其是大分子治療藥物到達靶標，藥物的利用率和療效都大打折扣，使得該類疾病的臨床治愈率極低。如何克服BBB對藥物的阻滯和外排作用，實現(xiàn)腦部靶向給藥，提高治療效果是治療CNS疾病的難點和研究熱點。盡管隨著生物技術(shù)和材料科學的發(fā)展，納米給藥系統(tǒng)的研究為腦部給藥帶來了新的希望。但化學合成納米材料由于組織特異性不高、合成過程復雜及具有較強的免疫原性等缺點，大部分都停留在實驗研究階段，臨床成功應用基本空白?？傊X部給藥仍然是困擾CNS疾病治療的關(guān)鍵難點，研發(fā)便捷、高效、可臨床應用的載藥系統(tǒng)仍然是當前亟待解決的瓶頸問題。
中藏藥中金屬制劑的協(xié)同增效作用歷經(jīng)千年臨床檢驗。其中以朱砂、佐太為最典型代表，它們的主要成分均是HgS，是配制傳統(tǒng)經(jīng)典名方不可或缺的佐輔劑。在治療中風、心腦血管疾病、麻痹病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有獨特功效。盡管這些金屬制劑臨床應用的安全性已經(jīng)被不斷證實，但作用效果和機制研究缺少科學數(shù)據(jù)，不僅嚴重制約它們的應用和發(fā)展，而且其存在的合理性也不斷被質(zhì)疑。因此，闡明中醫(yī)藥中金屬制劑的協(xié)同增效作用效果及機制對消除質(zhì)疑和促進民族藥的現(xiàn)代化應用都具有重要意義。
中國科學院西北高原生物研究所高原藥用資源生態(tài)保護與繁育研究團隊通過建立創(chuàng)新性金屬制劑研究體系，首次在細胞、小鼠和人體血液中證實金屬制劑能夠被生物合成為粒徑均一的HgS 納米顆粒。更重要的是通過分離純化手段首次觀察到具有完整蛋白冠的金屬納米顆粒。相對純凈完整結(jié)構(gòu)的呈現(xiàn)不僅直觀證實了蛋白冠的存在，也為蛋白冠中蛋白質(zhì)的分析奠定了基礎(chǔ)。蛋白冠蛋白質(zhì)組成一直以來存在巨大分歧。本研究中通過分析HgS納米顆粒蛋白質(zhì)組成，證實金屬納米顆粒蛋白冠中蛋白質(zhì)類型多樣，初步排除了蛋白冠僅由血清白蛋白組成的相關(guān)報道。
圖1?HgS 納米顆粒整體結(jié)構(gòu)。
進一步體內(nèi)檢測證實，HgS金屬制劑能夠促進多種小分子藥物入腦，尤其是能夠?qū)S-275的入腦量提高3倍以上，并能夠促進藥物對APP/PS1小鼠的空間學習和記憶能力的改善作用。體外實驗更直觀的觀測到，金屬制劑能夠在給藥48h后高效的促進藥物進入人腦微血管內(nèi)皮細胞，證實其通過增量實現(xiàn)增效的作用機制。
圖2?金屬制劑促進藥物跨血腦屏障入腦
通過細胞蛋白組學分析結(jié)合體內(nèi)外蛋白驗證，初步證實金屬制劑主要通過調(diào)節(jié)血腦屏障中的轉(zhuǎn)胞吞作用實現(xiàn)高效的跨腦遞藥功能。它能夠通過上調(diào)腦微血管中caveolin，clathrin，和 dynamin蛋白的表達促進藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，同時顯著降低 P-gp的表達，以減少血腦屏障對藥物的外排作用，從而實現(xiàn)藥物在腦內(nèi)的高效富集。另外，值得關(guān)注的是，HgS金屬制劑并沒有引起血腦屏障緊密連接相關(guān)蛋白的表達降低，說明它對藥物的入腦作用并不是通過血腦屏障結(jié)構(gòu)的暫時性開放而實現(xiàn)的。
圖3 金屬制劑對血腦屏障的通透性影響機制
雖然以上研究證實HgS金屬制劑能夠被生物體合成為納米顆粒，且金屬制劑確實能夠促進轉(zhuǎn)胞吞作用實現(xiàn)藥物入腦。然而，兩部分實驗仍屬于獨立事件，跨血腦屏障藥物轉(zhuǎn)運的增強并不意味著與HgS 納米顆粒直接相關(guān)。研究首先證實了金屬制劑促進藥物入胞和促進胞內(nèi)蛋白表達變化與納米顆粒在細胞內(nèi)的形成時間高度吻合，間接證實了體外增量與納米顆粒的相關(guān)性。同樣的，體內(nèi)實驗證實腦內(nèi)Hg含量和HgS納米顆粒降低或消失隨時間的變化趨勢與體內(nèi)增量效果減弱的時間基本一致，也進一步證實增量和增效與納米顆粒的形成相關(guān)。
本研究首次揭示了中藏藥核心金屬制劑HgS可以在生物體內(nèi)合成直徑為30-195nm的納米顆粒，并通過調(diào)節(jié)血腦屏障中的內(nèi)吞作用促進不同結(jié)構(gòu)類型的藥物進入大腦，從而實現(xiàn)協(xié)同增效作用。特別值得注意的是，我們不僅在體內(nèi)和體外觀察到了HgS納米顆粒的生物合成，而且還獲得了高等生物合成的HgS納米顆粒的最清晰和完整的形態(tài)特征。金屬制劑在中醫(yī)藥中一直是一種獨特的制劑類型。盡管不斷受到質(zhì)疑，但它們在臨床應用中的獨特功效從未被取代。這項研究可能為進一步揭示金屬制劑的協(xié)同機制開辟新思路。
圖4 作用機制
該研究自2017年形成初步研究設(shè)想，通過不斷的方法探索和研究體系完善，研究結(jié)果以 Biosynthesized nanoparticles of Tibetan medicine mercuric sulfide preparation to promote endocytosis and realize drug crossing through blood brain barrier?為題，于2025年6月16日在?Journal of nanobiotechnology （中國科學院一區(qū)，IF：12.6）發(fā)表。西北高原所博士研究生賈雯靖為論文第一作者，趙曉輝研究員為通訊作者。該工作得到西部之光計劃、青海省重點研發(fā)計劃項目資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12951-025-03525-5
